Pelo Alvará de 27 de maio de 1863, o Rei de Portugal, D. Luiz I, protetor da entidade, concedeu-lhe o título de Real, passando, então, a denominar-se Real Sociedade Portuguesa de Beneficência Dezesseis de Setembro.

Graças a seus associados e benfeitores, em 16 de Setembro de 1866, a Instituição criou, no Alto do Bonfim, o Hospital Português. Em 1927, a diretoria passou a admitir sócios subscritos de qualquer nacionalidade, assim como esposas e filhos de portugueses. Por isso, em 24 de maio de 1929, a Sociedade foi reconhecida como de Utilidade Pública.

Nesse mesmo ano, foi decidida a transferência do Hospital para um ponto mais central e, em 1931, foi inaugurado na Avenida Princesa Isabel o novo Hospital, mais moderno e com capacidade para prestar assistência à população em geral. Desde então, o Hospital Português vem passando por uma série de ampliações que traduzem a medicina de alta complexidade nele desenvolvida.

Outros grandes marcos na história da Instituição foram a criação, em 1982, da Quinta da Beneficência – hoje Quinta Portuguesa-, um espaço para repouso em meio a uma natureza exuberante, a inauguração do Centro Médico Hospital Português, em 29 de junho de 2001, e a inauguração do Centro de Recursos Humanos Valdemar Belém, em 27 de Novembro de 2003.